英國(guó)制藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）呼吸管線近日大放異彩，慢性阻塞性肺?。–OPD）和**（asthma）臨床研究雙雙斬獲積極數(shù)據(jù)，其中COPD復(fù)方新藥Duaklir**中重度患者顯著改善肺功能，而**開**藥tezepelumab針對(duì)廣泛不受控重癥患者更是取得了一鳴驚人的療效數(shù)據(jù)。

根據(jù)路透社的報(bào)道，業(yè)界認(rèn)為，如果tezepelumab成功上市，將在****領(lǐng)域掀起一場(chǎng)腥風(fēng)血雨，其**人群將遠(yuǎn)大于目前已上市的生物療法，包括葛蘭素史克（GSK）的Nucala（mepolizumab，靶向IL-5），梯瓦的Cinqair（reslizumab，靶向IL-5），以及目前正在開發(fā)****的生物療法，例如阿斯利康自己的benralizumab（靶向IL-5受體α亞基[IL-5Rα]）以及賽諾菲的Dupixent（靶向IL-4/IL-13），所有這4種療法僅靶向于驅(qū)動(dòng)**炎癥的特定炎性分子，只適合某些類型的重癥**患者，即亞組患者，如嗜酸性粒細(xì)胞性**。

1、COPD領(lǐng)域：Duaklir**中重度患者III期臨床AMPLIFY獲得成功

Duaklir（阿地溴銨/福莫特羅，aclidinium bromide/formoterol，400/12 mcg）是由2種已上市的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑組成的固定劑量LAMA/LABA復(fù)方**，其中，阿地溴銨是一種長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA），福莫特羅則是一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）。該藥通過(guò)干粉吸入器Genuair給藥，每日2次，作為一種維持性支氣管擴(kuò)張劑，用于緩解COPD相關(guān)癥狀。值得一提的是，Duaklir是頭個(gè)與單藥相比使COPD呼吸喘促表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著改善的LAMA/LABA復(fù)方藥。在歐盟，Duaklir已于2014年11月獲批。在美國(guó)，阿斯利康計(jì)劃在2018年上半年提交新藥申請(qǐng)（NDA）。

此次公布的AMPLIFY是一項(xiàng)**24周、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組III期研究，在中度至非常嚴(yán)重但病情穩(wěn)定的COPD患者中開展，評(píng)估了Duaklir相對(duì)于2種組分（阿地溴銨400μg：每日2次，福莫特羅12μg：每日2次）以及噻托嗅按（18μg，每日一次）的療效和**性。主要目的是評(píng)估：（1）**第24周時(shí)，Duaklir**組相對(duì)于福莫特羅12μg**組清晨給藥前一秒鐘用力呼氣量（FEV1）從基線的變化。（2）**第24周時(shí)，Duaklir**組相對(duì)于阿地溴銨400μg**組清晨給藥后一小時(shí)FEV1從基線的變化。（3）**第24周時(shí)，阿地溴銨400μg**組相對(duì)于噻托嗅按18μg**組清晨給藥前FEV1從基線變化的非劣效性。（4）其他目標(biāo)包括評(píng)估Duaklir的**性，以及進(jìn)一步明確Duaklir對(duì)支氣管擴(kuò)張及健康相關(guān)生活質(zhì)量的積極作用。

數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：在中度至非常嚴(yán)重且病情穩(wěn)定的COPD患者中，與每一種單組分（阿地溴銨，福莫特羅）相比，Duaklir使肺功能實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，與噻托嗅按18μg每日一次**相比，阿地溴銨達(dá)到了改善支氣管擴(kuò)張的非劣效性終點(diǎn)。

該研究的**研究員、美國(guó)紐約州立大學(xué)布法羅分校（UB）肺&重癥監(jiān)護(hù)&睡眠醫(yī)學(xué)主任Sanjay Sethi博士表示，這些結(jié)果表明，與單組分LAMA支氣管擴(kuò)張劑噻托嗅按和阿地溴銨相比，阿地溴銨與福莫特羅組合療法能夠顯著改善肺功能，同時(shí)具有可比的**性。在該項(xiàng)研究中，阿地溴銨和福莫特羅的療效、**性、耐受性與當(dāng)前的臨床**經(jīng)驗(yàn)一致。

目前，阿斯利康正在對(duì)AMPLIFY研究數(shù)據(jù)進(jìn)行**評(píng)估，進(jìn)一步的結(jié)果將在即將舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。根據(jù)AMPLIFY研究結(jié)果，阿斯利康預(yù)計(jì)將在2018年上半年向美國(guó)食品和**管理局（FDA）提交NDA。

COPD是一組以氣流受限為特征的肺部**，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺部。COPD的確切病因不明，但主要與吸煙、空氣污染、職業(yè)性暴露等相關(guān)。據(jù)估計(jì)，目前全球范圍內(nèi)大約有3.29億COPD患者，到2020年，該病預(yù)計(jì)將成為第三大死亡原因。改善肺功能、減少急性加重以及管理日常癥狀（如呼吸困難、喘促氣短）對(duì)于COPD病情管理非常重要。

2、**：開**藥tezepelumab**廣泛重癥患者IIb期臨床PATHWAY表現(xiàn)驚人

tezepelumab是一種開創(chuàng)的（first-in-class）的抗TSLP單克隆抗體**，由阿斯利康與安進(jìn)（Amgen）合作開發(fā)。此次公布的是一項(xiàng)IIb期臨床研究PATHWAY，數(shù)據(jù)顯示，在廣泛的重度不受控**患者中，與安慰劑相比，tezepelumab顯著降低了**急性加重年發(fā)生率。該研究數(shù)據(jù)已于9月7日發(fā)表于醫(yī)學(xué)**期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），同時(shí)將在9月9日-13日在意大利米蘭舉行的2017年第27屆歐洲呼吸學(xué)會(huì)國(guó)際大會(huì)（ERS2017）上公布。

PATHWAY是一項(xiàng)52周、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估tezepelumab 3種劑量方案（70mg[每4周一次]、210mg[每4周一次]、280mg[每2周一次]），作為一種附加療法，用于有**急性加重病史且接受吸入性糖皮質(zhì)**和長(zhǎng)效β激動(dòng)劑和/或口服糖皮質(zhì)**及其他****但病情仍不受控的重癥**患者的療效和**性。

數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要療效終點(diǎn)：與安慰劑組相比，tezepelumab 70mg劑量組（每4周一次）、210mg劑量組（每4周一次）、280mg劑量組（每2周一次）**急性加重年發(fā)生率分別降低61%、71%、66%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（均p＜0.001）。

更重要的是，研究中所觀察到的**急性加重發(fā)病率顯著和臨床意義的降低與基線血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或其他2型（T2）炎性生物標(biāo)志物無(wú)關(guān)。此外，tezepelumab 3種劑量均顯著改善了肺功能，2種高劑量顯著改善了**控制（均與安慰劑相比，均p＜0.05）。**性方面，tezepelumab**組**事件發(fā)生率與安慰劑組相似；tezepelumab**組發(fā)生的*常見**事件（≥5%）包括**、鼻咽炎、**、****。

TSLP是一種針對(duì)促炎性刺激（例如肺內(nèi)過(guò)敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細(xì)胞因子。TSLP驅(qū)動(dòng)下游T2細(xì)胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導(dǎo)致炎癥和**癥狀。TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動(dòng)炎癥的多種類型細(xì)胞。因此，TSLP在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游活動(dòng)已被確定為在廣泛**患者群體中的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

tezepelumab是頭個(gè)靶向TSLP的新一類潛在新藥，能特異性地結(jié)合人TSLP并阻斷其與受體復(fù)合物的相互作用，由此可能阻止由TSLP靶向的**細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，從而防止**發(fā)作并改善**控制。由于作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期上游，tezepelumab可能適用于廣泛的重癥不受控**患者，包括非T2驅(qū)動(dòng)的**患者。之前在輕度、特應(yīng)性**患者中開展的一項(xiàng)概念驗(yàn)證吸入性過(guò)敏原挑戰(zhàn)研究證實(shí)，tezepelumab能夠抑制早期和晚期的**反應(yīng)，并降低T2炎癥生物標(biāo)志物水平。

**又名支氣管**，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的慢性炎癥性氣道**，這種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀。**是一個(gè)全球性的健康問題，全球患者總數(shù)大約3.15億，其中高達(dá)10%為重度**患者，這類患者盡管接受高劑量的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理****病情仍不受控，可能需要使用慢性口服皮質(zhì)**（OCS）。

T2炎癥驅(qū)動(dòng)（T2高）的**存在于超過(guò)三分之二的重度**患者中，其典型特征是T2炎性生物標(biāo)志物水平升高，包括血液嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）。相反，其余大約三分之一的重度**患者不具有激活的T2炎癥通路特征，這類患者的非T2驅(qū)動(dòng)**采用臨床標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法**仍不受控，目前沒有可用的生物**方案。

PATHWAY研究的**研究員、美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）David Geffen醫(yī)學(xué)院Jonathan Corren博士表示，這些結(jié)果有力地證實(shí)TSLP在重癥**中是一個(gè)重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，基于其在早期炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的活動(dòng)，tezepelumab可能對(duì)于T2和非T2驅(qū)動(dòng)的**患者都適合，包括不適合當(dāng)前已上市生物療法的患者，這些生物療法僅靶向T2途徑。

阿斯利康執(zhí)行副總裁、MedImmune負(fù)責(zé)人Bahija Jallal表示，在**患者中，TSLP的功能是作為一種上游的上皮“總開關(guān)”，就在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的*起始處。通過(guò)結(jié)合TSLP，tezepelumab能夠影響與**相關(guān)的多個(gè)下游炎癥通路，正如PATHWAY研究中所表現(xiàn)出的顯著降低多個(gè)生物標(biāo)志物的水平，包括血液嗜酸性粒細(xì)胞、血清IgE和FeNO。這種廣泛的生物標(biāo)志物反應(yīng)在整個(gè)呼吸領(lǐng)域生物制劑中是****的，同時(shí)也反映了我們致力于**呼吸科學(xué)解決未滿足醫(yī)療需求的堅(jiān)定使命。